Yıl 2043, ölümcül bir virüs insanlığın büyük bölümünü yok etmiştir. Bilim insanı Katarina Jones, salgının kaynağını ortadan kaldırmak için tehlikeli bir plan hazırlar. James Cole’u 2015 yılına gönderir ve virüs ortaya çıkmadan önce onu durdurmasını ister. Geçmişe ulaşan Cole, salgın hastalık uzmanı Cassandra Railly ile temas kurar. Başında Aaron Stanford’un olduğu hikâyede Cole, elindeki sınırlı ipuçlarını izleyerek 12 Maymun Ordusu adlı gizemli grubun peşine düşer. Eski dostu José Ramse gelecekte ona yardım ederken, Jennifer Goines geçmişte önemli bilgilere sahip görünür. Zaman yolculukları Cole’un bedenini zorlarken her müdahale yeni sorunlar yaratır. Cole ve Cassandra, milyonlarca insan ölmeden önce virüsün kim tarafından ve neden yayıldığını bulmaya çalışır.