Miriam Midge Maisel, 1958 yılında New York’un Yukarı Batı Yakası’nda yaşayan genç bir ev kadınıdır. Düzenli hayatını eşi Joel’a ve onun amatör stand up gösterilerine göre kuruyor. Joel sahnede başarılı olsun diye esprileri not ediyor, kulüp çalışanlarıyla ilgileniyor ve onu sürekli destekliyor. Ancak evliliğinde yaşanan beklenmedik bir kırılma, Midge’i alıştığı hayatın dışına çıkarıyor. Öfkeli bir gecede kendini sahnede buluyor ve insanları güldürme konusunda doğal bir yeteneği olduğunu keşfediyor. Greenwich Village’daki bir komedi kulübünde çalışan Susie Myerson, onun farklılığını hemen fark ediyor. Midge, ailesi Abe ve Rose’un beklentileriyle uğraşırken Susie’nin yardımıyla stand up dünyasına adım atıyor. Artık hem çocuklarıyla ve Joel’la ilgileniyor hem de kadınlara pek yer açılmayan kulüplerde kendi sesini duyurmaya çalışıyor.