Canavarlar Yaratıklara Karşı, bir asteroit çarpması sonrası dev bir yaratığa dönüşen Susan’ın gizli bir tesise kapatılmasını ve ardından uzaylı tehdidine karşı diğer tuhaf yaratıklarla birlikte göreve çıkmasını anlatıyor. Dünyaya düşen asteroidin ardından Susan Murphy, devlet ajanları tarafından yakalanmıştır. Bu sırada B.O.B. rolünde Seth Rogen var, Dr. Cockroach Ph.D. rolünde Hugh Laurie var. Susan, The Missing Link ve Insectosaurus ile birlikte gizli tesiste tutulmaktadır. Ancak Galaxhar adlı uzaylı lider dünyaya saldırınca, hükümet bu grubun yardımına başvurmak zorunda kalmıştır. Ekip, tesisten çıkarılmış ve saldırıyı durdurmak için harekete geçmiştir. Susan, alışılmadık gücünü kullanarak ekibin önüne geçmekte, uzaylı tehdidini durdurmak için mücadele etmektedir.