Fareler ve İnsanlar, Büyük Bunalım günlerinde iş bulmaya çalışan iki arkadaşın Kaliforniya’daki bir çiftlikte kurdukları küçük hayat ve tutunma çabasını anlatıyor. George Milton ve Lennie Small, işten işe dolaşıp para biriktirmeye çalışır, kendi topraklarını alma hayaliyle yola devam eder. Lennie iri yapılıdır, ama aklı çocuk gibidir ve yumuşak şeylere dokunma isteği yüzünden sık sık başını belaya sokar. Lennie Small rolünde John Malkovich, George Milton rolünde Gary Sinise var. İkili yeni çiftlikte Candy, Curley ve Curley'nin eşiyle karşılaşır. Ancak Lennie'nin geçmişte yaşadığı sorunlar yeniden karşılarına çıkar ve George, onu korumak için daha dikkatli davranmak zorunda kalır.